Оккупация территории немецко-фашистскими захватчиками в 1941-1943 годах нанесла народному хозяйству района серьезный урон. Как отмечала районная чрезмерная комиссия в акте от 27 декабря 1944 года, «…территория 12 сельсоветов превращена в пустыню, сожжены и разрушены 348 сел и деревень, в них 6978 жилых и хозяйственных построек». Ущерб, оцененный комиссией в акте, составил один миллиард семьсот тридцать миллионов рублей. Более 11000 великолучан, то есть каждый седьмой житель района, погибли на фронтах Великой Отечественной войны (1941-1945 годы) или были уничтожены карателями. Были разрушены десятки деревень, восстановить которые не было возможности. Останки 16516 солдат и офицеров Красной Армии покоятся в 31 воинском захоронении района.
22 июня 1941 г. гитлеровская Германия напала на нашу страну. Началась Великая Отечественная война советского народа. 22 и 23 июня на предприятиях и учреждениях города прошли митинги, участники которых заявили о своей готовности отдать все силы для борьбы с врагом. Началась мобилизация военнообязанных и многочисленных добровольцев.
В конце июня в городе создается истребительный отряд, командиром которого был назначен инструктор горкома партии Н.М. Вараксов, а начальником штаба – начальник городского отдела НКВД М.Ф. Русаков. Бойцы отряда несли патрульную службу, охраняли фабрики, заводы, линии и узлы связи и другие объекты. В начале июля создается отряд народного ополчения (командир Ф.М. Муромцев).
Первый массированный налет на город гитлеровцы нанесли на одиннадцатый день войны – 2 июля 1941 года. Основной удар обрушился на район Великолукского железнодорожного узла, где был подожжен эшелон с боеприпасами. Усилиями железнодорожников, бойцов истребительного отряда и жителей города очаги пожара были локализованы.
17 июля началось наступление гитлеровцев на город. Три первые атаки фашистов были отбиты силами регулярных войск и ополченцев. 18 июля бои за город возобновились. Используя свое значительное превосходство, танковый и мотострелковые силы противника вошли в город. Завязались уличные бои, в которых отличились бойцы батальона народного ополчения 16-летний комсомолец, учащийся школы № 1 Вася Зверев, начальник городского отряда НКВД М.Ф. Русаков, а также заместитель командира телеграфно-телефонного батальона 31-го отдельного полка связи Е.А. Фрейдлин. 18 июля к исходу дня город был оставлен частями Красной Армии.
Отступившие части и ополченцы сосредоточились в районе близлежащих деревень. Перегруппировав в течение двух дней силы и получив подкрепление за счет подошедших частей из резерва, войска подготовились к штурму города. Он был назначен на 21 июля. Удар для немцев был неожиданным, они отступили из города. Линия фронта установилась на всех направлениях в 5-6 км от Великих Лук. Город на Ловати стал одним из первых, кому посчастливилось испытать радость освобождения на начальном этапе Великой Отечественной войны.
21 июля командование 22-й армии возложило организацию обороны на генерал-майора Т.К. Силкина, который был назначен начальником гарнизона. Оборону города вели 48-я танковая дивизия, 126-я, 179-я, 214-я стрелковые дивизии. С первых дней освобождения Великих Лук нашими войсками гитлеровцы вели серьезную подготовку к новому наступлению на город. Сконцентрировав на великолукском направлении значительные силы, 28 июля противник повел решительный штурм.
Началась героическая оборона Великих Лук, продолжавшаяся больше месяца. Несмотря на слабую материальную и техническую обеспеченность, личный состав соединений, защищавших город, был полон решимости отразить удары врага. Наступление, предпринятое фашистскими войсками 22-23 августа, создало угрозу окружения оборонявшихся войск. 24 августа начальником Великолукского гарнизона Т.К. Силкиным был отдан приказ оставить город.
Отступив вместе с войсками, батальон народного ополчения сосредоточился в деревне Ваши Озерецкого сельского совета Великолукского района. 26 августа на базе батальона был создан городской партизанский отряд, который возглавил Ф.Н. Муромцев.
25 августа 1941 года фашистские войска вошли в Великие Луки. Были созданы учреждения оккупационных властей (жандармерия, комендатуры). С первых дней оккупации в городе началось истребление мирных жителей. В конце августа 1941 года возле поселка Кунья гитлеровцами был организован лагерь для военнопленных, в котором содержалось до 4000 бойцов и командиров. В лагере царили голод, массовые избиения и издевательства. Пленные прозвали его «долиной смерти». В середине сентября лагерь перевели в Великие Луки, где он просуществовал не более 10-12 дней. За это время там погибло свыше 500 человек. В конце сентября большинство военнопленных перевели во вновь организованный лагерь – в деревню Рябики , а часть их увезли в другие города. Лагерь в Рябиках был расположен в казармах военного городка. Здесь содержалось до 8000 военнопленных. Просуществовал лагерь до 1 ноября 1941 г. За один только месяц в нем погибло свыше 1000 человек. Помимо перечисленных в городе были созданы еще два лагеря военнопленных: в казармах военного городка и в здании городского отдела НКВД. В каждом из них содержалось до 200 человек. Более 5 тысяч граждан Великих Лук было угнано в Германию на каторгу.
После контрнаступления советсикх войск под Москвой в декабре 1941 года линия фронта вновь стала приближаться к Великим Лукам. 24 января 1942 года немецкий гарнизон даже покинул город. И только 27 января в Великие Луки был переброшен 277-й гвардейский полк 83-й пехотной дивизии гитлеровцев.
Через два дня, после упорных боев, на ближние доступы к Великим Лукам подошла 257-я стрелковая дивизия нашей 3-й Ударной армии и стала занимать исходные позиции для предстоящего штурма. Великие Луки превратились в прифронтовой город. Но до освобождения было еще далеко.
В районе Великих Лук активно действовали партизанские отряды, которыми командовали А.И.Совитков, Д.А.Халтурин, Г.Н.Арбузов, Н.В.Шиповалов, В.И.Марго, П.В.Рындин, Н.М.Вараксов и другие.
В самом городе в 1941-1942 гг. существовала патриотическая антифашистская подпольная организация во главе с Г.Ф.Фокиным, Н.Николаевым, В.И.Кочкиным и В.И.Цветковым. 19 марта 1942г. 33 советских патриота были расстреляны на Коломенском кладбище в Великих Луках.
Советское командование придавало проведению Великолукской наступательной операции большое значение. В ходе операции предполагалось решить сразу несколько задач:
во-первых, разгромить великолукскую группировку противника, освободить город Великие Луки, овладеть всем Великолукским плацдармом и тем самым лишить противника благоприятных условий для маневра и перегруппировки сил и средств;
во-вторых, в результате овладения Великолукским плацдармом создать благоприятные возможности для освобождения республик советской Прибалтики;
в-третьих, сковать резервы фашистских сил, лишить их возможности маневра и переброски сил и техники на другие участки фронта, особенно на сталинградское направление, где 19 ноября 1942г. начался завершающий этап битвы на Волге.
Наступление на города началось в 12 часов дня 25 ноября 1942г. В результате успешных действий 9-й гвардейской, 357-й и 381-й стрелковых дивизий 28 ноября внешнее кольцо окружения Великих Лук замкнулось. 30 ноября замкнулось и внутреннее кольцо. Фашистские части оказались в двойном кольце войск 3-й Ударной армии.
В результате боевых действий с 25 ноября по 10 декабря 1942г. наши войска прорвали вражескую оборону, разгромили группировки врага западнее и юго-западнее Великих Лук и продвинулись вперед на 20-25 километров. При этом гитлеровский гарнизон Великих Лук оказался в окружении. Последующие боевые действия развернулись на узком участке фронта. Обе стороны привлекли сюда с других участков фронта все резервы.
Штурм города начался 13 декабря 1942г. Завязались ожесточенные уличные бои. 15 декабря советское командование предложило немецкому гарнизону прекратить сопротивление, сложить оружие и сдаться в плен. С этой целью в штаб немецких войск были отправлены два парламентера – старший лейтенант М.Д.Шишкин и лейтенант И.В.Смирнов. Такой визит стал первым подобным актом с начала Великой Отечественной войны. Комендант гарнизона фон Засс от переговоров отказался.
К 1 января 1943г. город был полностью в руках советских войск, только две разъединенные вражеские группировки – одна в крепости, другая в районе железнодорожного узла – продолжали оказывать сопротивление. 16 января крепость была взята, в тот же день сдался в плен комендант и начальник великолукского гарнизона подполковник барон фон Засс. 17 января 1943г. стал днем полного освобождения Великих Лук.
Великолукская операция 3-й Ударной армии 20 января 1943г. завершилась. В результате ее были освобождены 650 квадратных километров и сотни населенных пунктов. Верховный Главнокомандующий И.В.Сталин в своем приказе от 25 января 1943г. назвал освобождение Великих Лук в ряду решающих событий на рубеже 1942-1943 годов.
К.Н.Галицкий, командующий 3-ей Ударной Армии, оценивая итоги Великолукской операции, писал: «Сражение в районе Великих Лук, которое иногда не без сомнения называют «Сталинградской битвой в миниатюре», вошло в летопись Великой Отечественной войны, как одна из успешных операций. Своими действиями части и соединения 3-й Ударной армии притянули на себя и сковали на довольно узком 50-километровом фронте в общей сложности до десяти дивизий противника, не позволив использовать их на других направлениях».
В ходе наступательной операции город был почти полностью стерт с лица земли, поэтому постановлением Совета Народных комиссаров от 1 ноября 1945г. Великие Луки были названы в числе 15 городов, подлежащих восстановлению.
Указом Президента Верховного Совета СССР от 12 ноября 1983г. за мужество и стойкость, проявленные трудящимися города в годы Великой Отечественной войны, и за успехи, достигнутые в хозяйственном и культурном строительстве, город Великие Луки был награжден орденом Отечественной войны I степени.
В Великих Луках помнят тех, кто одержал Великую победу, кто защищал и освобождал город, восстанавливал его из руин. В городе 11 памятников воинской славы, в том числе Обелиск Славы и памятник воинам-танкистам на валах крепости, памятник на могиле Героя Советского Союза Александра Матросова (скульптор А.Вучетич). Свыше 30 улиц города носят имена воинов Советской Армии, партизан, подпольщиков, героев Великой Отечественной войны. На мемориальном воинском захоронении покоится прах 6313 героев. Активно работает Совет ветеранов войны и труда, Вооруженных сил и правоохранительных органов, который проводит большую работу по патриотическому воспитанию молодежи. В общеобразовательных учреждениях города действуют музеи и комнаты боевой славы. Традиционными для города являются памятные мероприятия и праздники, посвященные событиям Великой Отечественной войны.
Указом Президента России Д.А. Медведева № 1532 от 28 октября 2008 года городу Великие Луки присвоено почетное звание Российской Федерации «Город воинской славы» за мужество, стойкость и массовый героизм, проявленные защитниками города в борьбе за свободу и независимость Отечества. 17 июля 2010 года состоялось торжественное открытие мемориальной стелы «Великие Луки – Город Воинской славы».